維生素D類似物聯(lián)合化療可重塑胰腺癌微環(huán)境

《自然》子刊發(fā)表臨床試驗成果

美國Dana-Farber癌癥研究所領(lǐng)銜的一項隨機臨床試驗發(fā)現(xiàn)，維生素D類似物帕立骨化醇與標準化療聯(lián)用，能夠安全地重塑胰腺癌腫瘤微環(huán)境，促進免疫細胞對腫瘤的攻擊，使腫瘤對治療更敏感，為這一難治性腫瘤的治療開辟了新思路。該研究于今年5月25日在線發(fā)表于《自然·癌癥》（Nature Cancer）。

胰腺癌素有“癌王”之稱，五年生存率不足10%，其治療難度大的關(guān)鍵原因在于獨特的腫瘤微環(huán)境——腫瘤周圍包裹著由活化成纖維細胞構(gòu)成的致密結(jié)締組織屏障，這層結(jié)構(gòu)具備雙重防御效果：一方面形成物理阻隔，絕大多數(shù)化療藥物難以穿透纖維組織抵達腫瘤核心；另一方面持續(xù)營造免疫抑制環(huán)境，殺傷性免疫細胞無法浸潤進入病灶，人體免疫系統(tǒng)難以識別、清除癌細胞。此次研究基于索爾克研究所的原創(chuàng)發(fā)現(xiàn)：維生素D受體在胰腺成纖維細胞中高度表達，激活該受體可逆轉(zhuǎn)成纖維細胞的活化狀態(tài)，使致密組織變得疏松。

研究共納入36例既往未經(jīng)治療的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者，隨機分為化療加安慰劑、化療加靜脈注射帕立骨化醇、化療加口服帕立骨化醇三組。結(jié)果顯示，帕立骨化醇聯(lián)合化療總體安全性良好。治療4至6周后的腫瘤活檢分析表明，聯(lián)合治療組患者腫瘤內(nèi)活化成纖維細胞比例顯著下降，CD8+殺傷性T細胞浸潤密度增加，免疫細胞更趨向于與腫瘤細胞近距離接觸——證實帕立骨化醇確能重塑腫瘤微環(huán)境，為免疫細胞發(fā)動攻擊創(chuàng)造條件。

雖然研究主要目的為評估安全性，但研究者觀察到積極的療效信號：帕立骨化醇組42%的患者達到部分緩解，安慰劑組僅為9%；治療一年后，聯(lián)合組有5例患者疾病未進展，安慰劑組則為零。進一步分析發(fā)現(xiàn)，腫瘤中維生素D受體表達水平較高的患者獲益最大，提示維生素D受體或可作為療效預(yù)測的生物標志物。在此前基礎(chǔ)研究中，科研團隊已經(jīng)觀察到：胰腺、肝臟的成纖維細胞高表達維生素D受體，對維持組織穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要；動物模型試驗證實，使用維生素D類似物激活受體，能夠阻斷胰腺炎、肝纖維化進展。

“這項研究提供了一種破解胰腺癌治療耐藥的新思路，”研究合作者、索爾克研究所教授Ronald Evans表示，“通過利用維生素D類似物調(diào)動人體自身抑制纖維化和炎癥反應(yīng)的系統(tǒng)，我們能讓其他療法更好地發(fā)揮作用。”帕立骨化醇已獲美國FDA批準用于慢性腎病繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的治療。

研究者指出，該策略展示了抗癌的新方向——先用藥物拆除腫瘤周圍的“保護外殼”，再讓化療和免疫治療更有效地發(fā)揮作用。結(jié)合長期對維生素D體系的研究，這項重磅研究恰好印證一套核心邏輯：天然維生素D、維生素D類似物共享同一套維生素D受體通路。

充足的25-羥維生素D儲備，是維持全身VDR信號穩(wěn)定運轉(zhuǎn)的基礎(chǔ)。大量流行病學(xué)數(shù)據(jù)提示，維生素D長期缺乏人群，慢性炎癥、纖維化病變、多種腫瘤發(fā)生風(fēng)險更高。從調(diào)控自身免疫、改善婦科慢病，到如今醫(yī)學(xué)研究不斷證實維D通路參與纖維化、腫瘤微環(huán)境調(diào)控，越來越多證據(jù)證明：維生素D遠不止是簡單的“補鈣維生素”，作為類固醇激素原，它參與全身數(shù)千條基因調(diào)控，還有大量潛力等待醫(yī)學(xué)界持續(xù)挖掘。